《科學(xué)》重磅：開天辟地！人類首次可控DNA復(fù)制速度殺死癌細(xì)胞！
DNA復(fù)制 導(dǎo)讀 在漫長(zhǎng)的時(shí)間里，我們認(rèn)識(shí)到了遺傳性狀的存在，但其后我們摸索卻始終不得門徑。然而一旦我們推開基因的大門，發(fā)現(xiàn)了DNA，人類在生物技術(shù)的發(fā)展一躍而起。而在近日，有一項(xiàng)極具歷史意義的文章刊登在《Science》上：人類開啟了掌握控制DNA復(fù)制速度的鑰匙 ，并且用這把鑰匙，殺死了癌細(xì)胞！ 人體是最精密的儀器，一個(gè)小小的細(xì)胞生老病死的過程就有著無(wú)數(shù)奧秘，控制細(xì)胞的DNA更可以說是精密至極。 但是對(duì)于DNA復(fù)制的速度到底如何調(diào)控，在此之前我們的認(rèn)知依舊不完善：DNA復(fù)制速度到底如何和原料的生產(chǎn)相契合呢？ 來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員于11月10日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的文章揭秘了答案。這篇名為“Redox-sensitive alteration of replisome architecturesafeguards genome integrity”的文章揭示了人體DNA復(fù)制過程中，可以減緩DNA復(fù)制速度的關(guān)鍵蛋白。
這是人類第一次從這個(gè)視角出發(fā)，發(fā)現(xiàn)并殺死癌細(xì)胞。在我們正式剖析這篇文章前，我們需要了解一個(gè)機(jī)制：復(fù)制叉動(dòng)力學(xué)響應(yīng)代謝途徑的細(xì)胞學(xué)機(jī)制。 01 什么是復(fù)制叉
復(fù)制叉（replication fork）是DNA復(fù)制時(shí)在DNA鏈上通過解旋、解鏈和SSB蛋白的結(jié)合等過程形成的Y字型結(jié)構(gòu)。在復(fù)制叉處作為模板的雙鏈DNA解旋，同時(shí)合成新的DNA鏈。
細(xì)胞對(duì)于DNA復(fù)制速度的調(diào)控也大多發(fā)生在復(fù)制叉上。細(xì)胞通過調(diào)節(jié)DNA的復(fù)制速度來(lái)保障其基因組的穩(wěn)定性，從而適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)不斷波動(dòng)的代謝。
在這項(xiàng)最新的研究中，哥本哈根大學(xué)的科學(xué)家通過大量實(shí)驗(yàn)闡明了DNA復(fù)制時(shí)的復(fù)制叉動(dòng)力機(jī)制與核苷酸原料合成之間的具體機(jī)制。
復(fù)制叉
DNA復(fù)制需要四種核苷酸元件作為原料，這些原料由核糖核苷酸還原酶(RNR)催化產(chǎn)生。
那么就有了一個(gè)疑問：RNR催化合成核苷酸元件的速度到底是怎樣與DNA的復(fù)制速度相吻合的呢？
這項(xiàng)最新研究揭秘了核苷酸合成與DNA復(fù)制之間的具體關(guān)系。
02
研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)RNR催化合成的核苷酸減少時(shí)，DNA的復(fù)制速度也會(huì)相應(yīng)降低。
如果核苷酸產(chǎn)量降低，細(xì)胞內(nèi)由活性氧（ROS）水平就會(huì)發(fā)生相應(yīng)上調(diào)，ROS水平上調(diào)則會(huì)促使DNA復(fù)制的加速器氧化物氧還蛋白2（PRDX2）從復(fù)制復(fù)合體中解離，從而減緩DNA復(fù)制的速度。
在研究這一現(xiàn)象的過程中研究人員首先發(fā)現(xiàn)一種稱為TIMELESS的分子會(huì)隨DNA復(fù)制速度的降低而表達(dá)下調(diào)。
在發(fā)現(xiàn)了這個(gè)現(xiàn)象之后，研究人員便開始尋找導(dǎo)致TIMELESS表達(dá)下調(diào)的原因。在經(jīng)過一番探索之后，研究人員最終發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的ROS濃度上升會(huì)促使TIMELESS分子的表達(dá)下調(diào)，降低DNA的復(fù)制速度。
這下子研究人員就很興奮了，這可是個(gè)大新聞！但是科學(xué)家們沒有停下腳步，ROS和TIMELESS之間到底是靠什么關(guān)聯(lián)起來(lái)的呢？
在經(jīng)過不懈的努力之后，研究人員發(fā)現(xiàn)了終極的BOSS：PRDX2蛋白！這種蛋白可以識(shí)別ROS發(fā)出的信號(hào)從而來(lái)釋放TIMELESS，以此來(lái)降低DNA的復(fù)制效率！
說到這兒，你就應(yīng)該很清楚三者的關(guān)系了，而下面的一張圖也可以很好的告訴你三者之間的關(guān)系：
核糖核苷酸還原酶（RNR）的表達(dá)下調(diào)會(huì)提高過氧化物氧還蛋白2（PRDX2）檢測(cè)到的活性氧（ROS）。在寡聚狀態(tài)下， PRDX2與DNA復(fù)制體結(jié)合形成ROS傳感器，當(dāng)與低水平的ROS接觸時(shí)，其結(jié)合位于復(fù)制叉的復(fù)制加速器TIMELESS。由RNR衰減而產(chǎn)生的ROS水平升高會(huì)破壞寡聚PRDX2的較小亞基，使其與染色質(zhì)解離并迫使TIMELESS從復(fù)制體中移出。這一過程則立即減緩了復(fù)制叉的運(yùn)動(dòng)速度，從而緩解了DNA的復(fù)制速度。
到這里，我們就掌握了那把可以控制DNA復(fù)制速度的鑰匙，這不同于我們控制原料、酶、溫度來(lái)進(jìn)行控制DNA的復(fù)制速度，這是可以在人體內(nèi)進(jìn)行的可控DNA復(fù)制速度。這也意味著，他可以被用來(lái)作為多重基因疾病的另一扇大門！
不信？來(lái)看看研究者的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)吧。
03 擾亂進(jìn)程，殺死癌細(xì)胞！
在我們的生命周期之中，往往有很多不受控制的細(xì)胞，他們成了人類的噩夢(mèng)，他們不停地分裂繁殖以至于人體的平衡被打破，他們就是癌細(xì)胞。
癌細(xì)胞會(huì)不停的分裂，與之相對(duì)應(yīng)的，癌細(xì)胞的DNA也在不停地復(fù)制。DNA復(fù)制是一個(gè)很復(fù)雜的過程，對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說，他們也需要保持自身DNA的完整性，但是突變的基因使得復(fù)制的過程要比正常的細(xì)胞DNA復(fù)制要慢得多。如果我們使癌細(xì)胞的DNA復(fù)制的過程有小步走變成快步跑呢？
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷TIMELESS的產(chǎn)生可以使得基因組變得不穩(wěn)定起來(lái)。
在對(duì)癌細(xì)胞的研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)PRDX2蛋白是一種重要的調(diào)節(jié)因素。如果截?cái)嗔薘OS傳遞的化學(xué)信號(hào)，細(xì)胞的復(fù)制過程將不能減慢，而這則會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。
04 這個(gè)研究的意義何在
我們可以控制DNA的復(fù)制速度意味著什么？
當(dāng)然在這之前我們已經(jīng)可以在體外進(jìn)行DNA復(fù)制條件的控制，從而使其進(jìn)行不同程度的運(yùn)用。
但是你在人體內(nèi)或者動(dòng)物模型里面你是無(wú)法做到的。你無(wú)法調(diào)節(jié)溫度，你也不能直接向細(xì)胞加入原料和相關(guān)的酶。
我們可以擾亂癌細(xì)胞的復(fù)制進(jìn)程，那么對(duì)于其他的細(xì)胞呢？腦細(xì)胞可不可行？
壽命理論中有一個(gè)廣為人知的理論：端粒假說。每復(fù)制一次，末端DNA就縮短若干個(gè)端粒重復(fù)序列，即出現(xiàn)真核細(xì)胞分裂中的“末端復(fù)制問題”。當(dāng)端?？s短到一定程度時(shí)即引起細(xì)胞衰老，故端粒又稱“細(xì)胞分裂計(jì)時(shí)器”。而如果我們可以做到降低DNA的復(fù)制速率呢？
在某些特定的部位增加DNA的復(fù)制速率？會(huì)不會(huì)建立起來(lái)一種新的聯(lián)系？
這些都有待我們?nèi)ヌ剿?。而未?lái)，也必定有著廣闊的天地供基因技術(shù)馳騁。
參考資料：Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity
End
掃碼關(guān)注進(jìn)入探索基因的世界?
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